11•Arsenal répressif cellulaire

11•Arsenal répressif cellulaire

Épisode 11, Covid-19, mai 2020

Mécanismes de défense contre les infections virales ou bactériennes

Dans cette chronique, nous allons passer en revue les mécanismes de défense de notre corps contre les infections virales ou bactériennes. Comprendre l’aspect répressif de ce type de réponse est en effet essentiel si l’on souhaite développer des traitements préventifs (vaccins) ou curatifs (médicaments). Pour vous mettre dans l’ambiance, rappelons que le mot cellule dérive du latin cellula (petite chambre), dérivé de cella (local fermé), terme lui-même issu du verbe celare (cacher, dissimuler). Le dogme de la biologie moléculaire «Omnis cellula e cellula» peut donc s’interpréter aussi bien comme un hommage vibrant aux vertus de l’incarcération, que comme une évocation des vertus d’une vie monacale. Ce terme choisi pour parler de l’unité de base du vivant n’est donc pas très heureux, puisqu’il évoque soit un monde carcéral où la contrainte physique règne en maître, soit un monde où c’est au contraire une contrainte morale appliqué de manière volontaire à soi-même qui prédomine. C’est la raison pour laquelle existe un terme moins oppressant basé le mot grec kytos signifiant «cavité» qui a donné naissance au préfixe cyto– ou au suffixe -cyte accolés généralement à un autre mot grec pour spécifier la fonction de ladite cavité. C’est ainsi que la force policière d’une cellule, appelé aussi système immunitaire, est assurée par les leucocytes, du grec leukos signifiant «blanc». Ces troupes de leucocytes patrouillent en permanence dans les systèmes sanguins et lymphatiques pour faire la police et nettoyer les scènes où sont perpétrés les odieux crimes viraux ou bactériens. Les leucocytes sont toujours à l’écoute de sonnettes d’alarme appelées cytokines, où la racine grecque cyto a été couplée avec le mot grec kinêsê qui signifie «mouvement». Les cytokines sont généralement émises en grande quantité sur toute scène criminelle, et à l’instar du miel pour les fourmis, attirent irrésistiblement les leucocytes vers le lieu du crime. Tous les leucocytes sont des émetteurs de cytokines qui forment un large spectre de molécules d’alarme sur lesquelles je reviendrais une autre fois. Sept grand types cellulaires constituent la force d’intervention rapide dite innée :

– Les basophiles (0,5-1% des leucocytes sanguins) qui ont une forte affinité pour les colorants basiques (d’où leur nom) et dont le rôle est de relâcher des molécules d’histamine afin de dilater les vaisseaux sanguins ainsi que des molécules d’héparine qui empêche le sang de coaguler. Le rôle des basophiles est donc de faciliter le déplacement des autres leucocytes vers le lieu de l’infection. 

– Les neutrophiles (60-70% des leucocytes sanguins) qui se développent comme leur nom l’indique en milieu neutre (6.5 ≤ pH ≤ 7.5) et qui sont des cellules très mobiles aptes à se faufiler très rapidement dans ce que l’on appelle l’interstitium, c’est à dire le réseau hydrique qui percole tous les tissus de notre corps. Lorsqu’ils se trouvent en surabondance sur le lieu du crime, ils forment ce l’on appelle communément le «pus». Les neutrophiles ont trois moyens d’action : ils peuvent digérer totalement une cellule dans un processus appelé phagocytose, (dérivé du mot grec phagos signifiant «mangeur») ou bien entrer en dégranulation comme les basophiles afin d’émettre des molécules solubles toxiques pour les microbes ou bien encore lancer en milieu extra-cellulaire de véritables filets de capture formés de filaments d’ADN et d’histones qui sont des petites protéines fortement associées à l’ADN.

– Les monocytes, dont le nom dérive du mot grec monos qui signifie «seul, unique» et qui sont de véritables aspirateurs cellulaires capable d’avaler à peu près n’importe quoi comme nos aspirateurs ménagers. Ils ont donc le même rôle de nettoyage que les neutrophiles, mais ont une durée de vie nettement plus longue. Ils digèrent donc tout ce que les neutrophiles ne peuvent pas traiter et lorsqu’ils quittent le milieu sanguin pour aller dans les tissus deviennent des macrophages (du grec macro signifiant «très grand»). Si les tissus colonisés par les monocytes sont en contact avec le milieu extérieur (peau, nez, poumons, estomac, intestins), ils se transforment en cellules dendritiques, mot dérivant du grec dendron signifiant «arbre». Une fois chargées en débris microbiens, les monocytes migrent vers les vaisseaux lymphatiques pour aller les présenter aux cellules du système immunitaire adaptatif afin qu’ils soient fichés et mémorisés pour une reconnaissance future. 

– Les éosinophiles (2-4% des leucocytes) ont pour leur part une très grande affinité pour le colorant acide de couleur rose-orangé appelé éosine dont le nom dérive du grec héôs qui signifie «aurore». Ce sont des leucocytes qui se développent en cas d’allergies, d’infections par des parasites ainsi que dans les maladies du collagène, de la rate ou du système nerveux central. Ils sont peu nombreux dans le sang, mais se retrouvent en très grand nombre dans les muqueuses respiratoires, digestives et le canal urinaire inférieur. Leur rôle est de secréter des molécules chimiques aptes à tuer de très grands parasites comme les vers qui sont trop gros pour être digérés par les monocytes.

– Les mastocytes sont des cellules immunitaires dont la maturation, au sein d’un tissu hôte, est dictée par le micro-environnement tissulaire. Lors de leur découverte en 1878, on pensait qu’ils permettaient via leurs granules de nourrir le tissu conjonctif environnant, d’où leur nom dérivant du grec mastos, qui signifie «mamelle». Les mastocytes sont présents dans les tissus richement vascularisés, assurant une interface avec l’environnement comme dans les poumons, la peau et le tube digestif. Ce sont comme les basophiles, des cellules sécrétrices capables de stocker et de libérer par dégranulation, de multiples médiateurs de l’inflammation, en réponse à de nombreuses situations pathologiques. 

– Les cellules natural killer (NK) sont des lymphocytes de type T (voir plus bas) qui sont localisés essentiellement dans le système lymphatique Ces cellules sont capables de tuer des cellules tumorales et des cellules infectées tout en épargnant les cellules saines du soi. C’est pour cela qu’elles ont qualifiées de «naturelles». Ce faisant, elles fournissent des débris cellulaires qui peuvent être présentés aux cellules du système immunitaire adaptatif tout en sécrétant leurs propres cytokines, de manière à façonner la réponse adaptative exercée par les autres lymphocytes.

– Un dernier groupe de cellules pouvant réaliser sous certaines conditions la phagocytose de manière innée  sont les lymphocytes de type T à récepteurs gamma-delta, localisés principalement dans les tissus. Comme le révèle ce nom assez énigmatique, la manière de fonctionner de ces cellules reste encore très mal connue. 

Les lymphocytes

Comme expliqué dans la chronique précédente ces leucocytes du système immunitaire inné forment une ligne de défense aveugle aux identités exactes des agresseurs. Pour eux, le fait qu’il y a eu émissions de cytokines signifie que des individus indésirables circulent ou bien ont pénétré par effraction dans les cellules du corps qu’ils sont chargé de défendre. Grâce aux cytokines émises par les cellules en détresse, ils reniflent la piste et convergent très vite vers le lieu de l’effraction. Arrivés sur place, ils évaluent les dégâts et procèdent au nettoyage de tout ce qui a été endommagé. Si des agresseurs sont toujours là, ils sont évidemment réduits en bouillie et les débris générés, appelés antigènes, vont être soigneusement récupérés par les macrophages, les cellules dendritiques ou les mastocytes. La nature chimique de ces antigènes est très variable car ils peuvent dériver d’une substance naturelle (protéine, polysaccharide, lipide) ou bien d’une substance synthétique. L’idée est ici de faire un inventaire précis de ces fragments initialement portés par des agents pathogène ou correspondant à des substances toxique et de les transporter via le système lymphatique vers des ganglions où se trouvent des lymphocytes T et B qui dérivent de cellules souches hématopoïétique multipotentes présentes dans la moelle épinière.

En effet, une fois devenus matures, les lymphocytes de type B natifs passent directement dans le système lymphatique à la recherche d’antigènes. Chaque lymphocyte B dispose de millions de globulines appelées anticorps enchâssés dans la membrane qui sont aptes à se lier de manière hautement spécifique à un antigène donné. Après capture d’un antigène, le lymphocyte B peut se diviser pour devenir soit un lymphocyte B à mémoire qui reproduit sur sa membrane le même anticorps, soit après migration dans les tissus un plasmocyte apte à rendre ces mêmes anticorps libres de circuler. Les lymphocytes B possèdent aussi un récepteur spécialisé pouvant avaler l’antigène afin de relâcher des cytokines et communiquer ainsi avec les autres leucocytes. 

Après leur maturation dans la moelle épinière, les lymphocytes de type T sont quant à eux envoyés vers le thymus (d’où la lettre ’T’) afin de développer des glycoprotéines appelés clusters de différentiation (sigle CD) portant un numéro de série et qui sont inaptes à se lier directement aux antigènes en circulation. Pour que la reconnaissance moléculaire puisse avoir lieu, les antigènes doivent d’abord être liés à des protéines réceptrices membranaires, appelées complexes majeurs d’histocompatibilité (MHC) de classe 1 ou 2, qui se trouvent à la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Avant de quitter le thymus, les lymphocytes T subissent des tests afin de s’assurer qu’ils ne peuvent se lier qu’aux MHC du soi (sélection positive) et en aucun cas aux MHC du soi non porteurs d’antigènes (sélection négative). Tout lymphocyte T qui échoue à ces deux tests est éliminé par apoptose. Trois types de lymphocyte T sont ainsi produits: les lymphocytes auxiliaires Th qui possèdent le récepteur CD4 et qui participent à l’activation des autres leucocytes, les lymphocytes cytotoxiques TC qui possèdent le récepteur CD8 et qui ont la responsabilité d’éliminer sans pitié les pathogènes et les cellules hôtes infectées et enfin les lymphocytes régulateurs Treg qui possèdent deux récepteurs CD4 et CD25 et aident à distinguer entre molécules du soi et du non-soi.

Voilà, très résumé, l’arsenal répressif mortifère dont dispose notre corps pour se défendre en cas d’infection bactérienne ou virale. On notera que la réponse innée se mesure en minutes ou en heures alors que la réponse adaptative nécessite des jours pour se mettre en branle. L’intérêt de la réponse lente est qu’elle protège un individu de manière permanente sur plusieurs années voire même tout au long de la vie. Toutefois, si la sélection des lymphocytes T à la sortie du thymus est compromise, cette force policière protectrice peut aussi devenir menaçante provoquant ce que l’on appelle une maladie auto-immune

Par Marc HENRY


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