14•Affolement et branle-bas de combat

14•Affolement et branle-bas de combat

Épisode 14, Covid-19, mai 2020

Cette chronique sera la dernière consacrée aux aspects techniques de la maladie COVID-19. Dans les deux chroniques précédentes, je vous ai parlé du jugement NLRP3 par le feu et du jugement AIM2 par l’eau. Je vais vous parler aujourd’hui de la véritable folie qui s’empare du corps lorsqu’il y a le moindre signe d’infection ou d’agression de nos cellules. Car il s’agit d’un véritable état de guerre totale qui se met en place, bien éloigné des vaines fanfaronnades auxquelles s’est livré notre cher président dans son allocution télévisée nous annonçant le confinement de toute la population française. Je veux donc parler de ces fameuses cytokines qu’utilisent notre corps pour signifier qu’un orage gronde avec toutes les conséquences dévastatrices que cela peut avoir. Sachez aussi que les cytokines sont les cibles privilégiées de l’industrie pharmaceutique, mais hélas avec très peu de succès (si on veut bien être honnête et éviter les fanfaronnades médiatiques) à ce jour. Pour ceux qui ne l’ont pas encore fait, il est peut-être temps d’aller lire ou relire la chroniques n°11, car qui dit cytokine, dit système immunitaire. Voici donc maintenant les grandes classes de cytokines qu’il convient de connaître si l’on souhaite comprendre les aspects pharmaceutiques de lutte contre une épidémie.

Acteurs de l’immunité

Interférons (IFN) : Cette famille de cytokines jouent un rôle central dans le système immunitaire inné venant interférer (d’où le nom) avec les processus d’infections virales ou bactériennes. Il y a des interférons du premier type (IFN-alpha et bêta), du deuxième type (IFN-gamma) et du troisième type (IFN-lambda ou IL-29, IL-28a et IL-28b). La liaison d’une molécule d’interféron sur un récepteur active un cascade de signaux aboutissant à l’activation de facteurs de transcription et à l’induction d’une centaine de gènes. Ces gènes encodent pour des protéines anti-virales, immuno-modulatrices et anti-proliférantes. 

Interleukines (IL) : Contrairement aux interférons, les interleukines constituent une famille très diversifiée de régulateurs du système immunitaire spécialisés dans l’activation et la différentiation des leucocytes. Elles peuvent être aussi bien pro-inflammatoires qu’anti-inflammatoire. A l’origine, le mot “interleukine” faisait référence aux molécules chimiques permettant aux leucocytes de communiquer entre eux, mais en fait ces cytokines peuvent être produits par de nombreuses autres cellules. La nomenclature des interleukines est un vrai cauchemar où règne la confusion la plus totale, bien peu digne d’une approche scientifique et rationnelle. L’interleukine-1 (IL-1) désigne par exemple un groupe de cytokines pro-inflammatoires qui existe sous deux parfums alpha et bêta. Ces cytokines amplifient la phase de signalisation aiguë en provoquant l’afflux de leucocytes vers le site primaire d’infection. Elles activent les cellules épithéliales et la production de cytokines secondaires. Comme on l’a vu dans une précédente chronique le tribunal NLRP3 utilise la paire IL-1-bêta et IL-18 lors du recrutement de l’inflammasome de défense contre les pathogènes et utilise les interférons du premier type pour en réguler l’activité. IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire jouant de multiples rôles et qui est produite par un grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. Elle participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse. IL-6 joue un rôle important dans les affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies (tumeurs nouvellement formées). IL-7 stimule pour sa part la différentiation des cellules souches pluripotentes hématopoiétiques en lymphocytes de type B, T ou NK. Son rôle est ambivalent pouvant être aussi bien pro- qu’anti-inflammatoire. IL-9 est une cytokine à multiples fonctions produite par les mastocytes, les lymphocytes tueurs naturels NK, intermédiaires (Th2, Th9, Th17) ou régulateurs (Treg). Le but est ici de stimuler la prolifération cellulaire et d’empêcher que les cellules se suicident.  IL-10 est un facteur d’inhibition de la synthèse des cytokines (CSIF) qui joue lui aussi de multiples rôles dans l’immuno-régulation et l’inflammation. Son rôle est de calmer l’expression des cytokines émises par les lymphocytes Th1, de freiner la réponse aux antigènes de deuxième classe du complexe majeur d’histocompatibilité et de co-stimuler les macrophages. Il favorise aussi la survie des lymphocytes B et leur prolifération ainsi que la production d’anticorps. IL-10 peut surtout bloquer l’activité de la belle endormie NF-κB (voir chronique n°13) une fois qu’elle a été réveillée. Tout comme IL-7, il s’agit d’une cytokine ambivalente pouvant être aussi bien pro- qu’anti-inflammatoire.

Chemokines  : c’est la famille la plus large avec 44 membres aptes à se lier à un ou plusieurs des 21 récepteurs couplés à une protéine-G. Les protéines-G, sont des protéines pouvant se lier aux nucléotides à base de guanosine (GTP ou GDP) et qui servent d’interrupteurs moléculaires au sein d’une cellule en transmettant à l’intérieur de la cellule des signaux spécifiques des différents stimuli reçus à l’extérieur. On a ainsi pu identifier environ 800 protéines-G spécialisées. Il existe 4 grandes classes de chemokines notées CXCL, CCL, CL et CX3CL selon l’espacement qui existe entre leurs deux premières cystéines (représentées par la lettre ‘C’), la lettre ‘L’ signifiant ligand. La plupart des chemokines sont pro-inflammatoires et attirent toute cellule migratrice. Elles sont impliquées dans des processus aussi divers que l’embryogenèse, le développement et le fonctionnement du système immunitaire inné ou adaptatif et dans la croissance des métastases cancéreuses. CCL2 (appelée aussi MCP1) est une protéine du premier type qui attire les monocytes, les basophiles, les lymphocytes-T mémoire et les cellules dendritiques. Elle est produite dès qu’un tissu est endommagé ou infecté. CCL3 est une protéine inflammatoire du premier type des macrophages avec parfum alpha (MIP1-alpha) qui induit une fièvre non inhibée par l’ibuprofène, d’où la dangerosité de prendre ce genre de médicament toxique dès que l’on a de la fièvre. Sa sœur CCL4 (ou MIP1-bêta) attire pour sa part les lymphocytes tueurs naturels NK, les monocytes et d’autres cellules du système immunitaire. La chemokine CXCL8 (IL-8) est produite par les macrophages afin d’attirer les neutrophiles ou les mastocytes vers le lieu de l’infection. Elle favorise l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux vasculaires) et la migration cellulaire. Les lymphocytes T sont régulés par l’expression différentielle des ligands CXCL9, CXCL10 et CXCL11 eux-mêmes régulés par l’interféron-gamma. Ainsi, CXCL10 qui est une protéine du dixième type induite par l’interféron-gamma (anciennement IP-10) attire irrésistiblement les monocytes/macrophages, les lymphocytes T, les tueurs naturels NK et les cellules dendritiques et favorise l’adhésion des lymphocytes T sur les cellules endothéliales. Comme elle inhibe l’angiogenèse, elle a une activité anti-tumorale. Enfin CCL11 (ou eotaxine) joue pour les neutrophiles, les monocytes et les éosinophiles, le même rôle que le miel pour les fourmis.

Facteur de nécrose tumorale (TNF) : Le TNF-alpha (aussi cachexine ou cachectine) est la cytokine pro-inflammatoire la plus étudiée et son apparition est toujours signe qu’un violent orage se prépare. Son nom provient du fait qu’en 1975, il fut employé avec succès pour faire régresser les tumeurs chez la souris, jusqu’à ce que l’on se rende compte qu’il était impliqué dans la genèse de la malaria et du choc septique. On considère aujourd’hui que TNF est la cytokine centrale des maladies virales aiguës (grippe, dengue, Ebola). TNF est exprimé par une grande variété de leucocytes et son récepteur primaire TNFR1 est exprimé par tous les types de cellules, procurant à cette cytokine un statut «royal». Les TNFs ont de multiples effets qui sont amplifiés par une super-famille de 19 membres possédant pas moins de 29 récepteurs. Toute production excessive de TNF se traduit par des maladies inflammatoires chroniques de type auto-immune. 

Facteurs stimulateurs de colonies (CSF) : Ce sont des glycoprotéines stimulant la moelle épinière pour qu’elle produise des granulocytes et des cellules souches hématopoiétiques afin qu’elles soient relâchées dans le flux sanguin. Leur action consiste à augmenter le nombre de cellules produisant des cytokines sur le site de l’inflammation avec amplification de la cascade qui perpétue les réactions inflammatoires. Il y a par exemple le facteur CSF-2 du deuxième type (ou GM-CSF pour granulocyte-macrophage) qui est un facteur de croissance des leucocytes (neutrophiles, éisonophiles, basophiles et monocytes) secrété par les macrophages, les lymphocytes T, les mastocytes, les tueurs naturels, les cellules endothéliales et les fibroblastes. Le facteur CSF-3 du troisième type (aussi G-CSF) est pour sa part produit par l’endothélium, les macrophages et un certain nombre de cellules du système immunitaire pour stimuler l’expression, la prolifération, la survie et la différentiation des neutrophiles (précurseurs ou matures). Ces deux facteurs sont à la fois pro- et anti-inflammatoires.  Pour l’inflammation ils coopèrent avec IL-1 et TNF.

Facteurs de croissance (GF) : On retrouve ici le facteur dérivé des plaquettes sanguines (PDGF) qui régule la croissance et la division cellulaire lors de l’angiogenèse, de la mitogenèse ou de la prolifération. Il y a aussi le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) qui stimule spécifiquement la formation des vaisseaux sanguins. C’est une cytokine qui favorise la mitose et la migration des cellules endothéliales lorsque l’oxygène vient à manquer (hypoxie). Enfin il y a le facteur de croissance des fibroblastes (FGF2 ou FGF-bêta) qui intervient au niveau des tissus de soutien embryonnaires (mésenchyme) et qui permet aux cellules souches de ces tissus de rester à l’état non différentié. C’est lui qui assure le développement embryonnaire, la croissance cellulaire, la morphogenèse, la réparation des tissus, la croissance tumorale et l’invasion. 

Voilà la photo de famille de toute une panoplie de substances chimiques qui, selon la manière dont elles interagissent, vous facilitent (naissance, croissance, réparation, guérison) ou vous pourrissent (mort, dégénérescence, destruction, cancérisation) la vie. Inutile de vous dire que c’est une véritable toile d’araignée ou toute action en un point se répercute sur la toile toute entière, d’où l’extrême difficulté voire même l’impossibilité de prévoir ce qui va arriver. Et pourtant, c’est bien cette toile chimique qui est visée par un grand nombre de médicaments modernes avec parfois des succès mais très souvent des échecs cuisants que l’on recouvre sous les mots pudiques de dommages collatéraux ou bien d’effets secondaires… 

Par Marc HENRY


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