13•Mort osmotique par noyade

13•Mort osmotique par noyade

Épisode 13, Covid-19, mai 2020

Dans le dernière chronique je vous ai parlé du tribunal NLRP3 qui se mobilise dès qu’un Mr Loyal se retrouve dénudé en partie ou en totalité sur la piste de cirque. Cela vaut aussi si Mr. Loyal a été amputé d’un morceau de son corps. Bref tout ce qui, dans le cytoplasme, ressemble de près ou de loin à un fragment d’acide nucléique mobilise la police et la justice. L’autre tribunal qui est également activé lors d’une infection par le SARS-CoV-2 est le tribunal AIM2, acronyme signifiant protéine du deuxième type actionnable par l’interféron. Ce tribunal a le double rôle de «sentir» les motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (appelés PAMPs dans le jargon biologique) et d’être des gardiens de l’intégrité cellulaire. Comme tous les tribunaux, cette protéine possède côté amine un repliement mortel de type pyrine (le PYD de la chronique n°12) permettant l’auto-assemblage du tribunal et du côté carboxylate un domaine HIN-200, acronyme signifiant protéine nucléaire hématopoïétique à 200 acides aminés actionnable par l’interféron. Il s’agit donc d’une protéine capable de se lier à tout fragment d’ADN double brin détecté dans le cytosol. Le terme hématopoïétique est formé de deux racines grecques haímatos (« sang ») et poíêsis (« création »), signifiant que ces protéines interviennent lors de la production de cellules sanguines au niveau de la moelle osseuse rouge. Elles apparaissent en présence d’une autre protéine appelée interféron qui cherche à interférer avec le développement des virus. Dès que HIN-200 se trouve activée par fixation d’interféron, elle active à son tour par un baiser moléculaire une belle au bois dormant répondant au doux nom de NF-κB, acronyme signifiant facteur (F) nucléaire (N) stimulé par la chaîne légère de type kappa (κ) d’immunoglobulines appartenant aux lymphocytes B activés. Si cela vous donne le tournis, il est peut-être temps d’aller relire la chronique n°11 (section lymphocytes B et anticorps). 

Le sérum sanguin

Le terme immunoglobuline fait référence à la quatrième fraction de protéines sériques (globulines gamma) qui migrent lorsqu’on applique un champ électrique au sérum sanguin (électrophorèse capillaire), la première fraction étant l’albumine, la deuxième fraction les globuline dites alpha et la troisième fraction les globulines dites bêta. Le préfixe immuno signifie quant lui que ces protéines appartiennent au système immunitaire, la police de la cellule. En gros, immunoglobuline (Ig pour les intimes) est le mot savant pour dire anticorps. Sur le plan moléculaire, un anticorps est une glycoprotéine constituée de deux chaînes de type ‘H’ (pour heavy) dites «lourdes» car constituées d’environ 450 acides aminés existant sous cinq parfums différents (IgM, IgG, IgA, IgD et IgE) et de deux chaînes de type ‘L’ (pour light) dites «légères» puisque constituées de 212 acides aminés qui n’ont elles que deux parfums : kappa ou lambda. Les bouts amine des chaines L ou H forment des boucles d’acides aminés de composition très variable, d’où deux premiers labels (VL et VH). Via un pont di-sulfure VL-S-S-VH très flexible on forme ainsi la partie «serrure» de l’anticorps dite paratope où peut venir s’insérer de manière très spécifique la partie «clé» d’un antigène dite épitope. Ce fragment «serrure» noté Fab (acronyme de fragment de liaison à l’antigène) contient ainsi codées sur les domaines VH et VL de l’anticorps, 3 régions complémentaires déterminantes (acronyme CDR) contenant entre 5 et 10 acides aminés qui sont encadrées par 4 parties relativement constantes dite charpentes. Les bouts carboxylates de ces mêmes protéines ont pour leur part une composition constante d’où deux autres labels (CL et CH) avec un seul domaine CL pour trois domaines CH. Le domaine CH1 est ainsi relié à VH et assure le lien entre une chaîne H et sa chaîne L associée. Le domaine CH2 établit des ponts di-sulfures entre deux chaînes H via une région charnière et porte les chaînes polysaccharides. Enfin, le domaine CH3 joue le rôle de récepteur pour la membrane d’un lymphocyte B. La partie «serrure» VL-S-S-VH peut être aisément séparée au moyen d’une enzyme végétale (la papaïne) du fragment dit ‘Fc’ (correspondant à la partie CH2-CH3 qui peut être cristallisée). C’est ce dernier fragment Fc qui est porteur des fonctions effectrices des anticorps permettant d’une part d’activer la cascade du complément après liaison de l’anticorps à son antigène et d’autre part d’assurer la liaison à des récepteurs spécifiques. Ces récepteurs peuvent être portés par des polynucléaires neutrophiles (PN) et autres macrophages lorsqu’il s’agit de phagocyter le condamné à port recouvert d’IgG par opsonisation ou alors appartenir à des lymphocytes s’il s’agit simplement de tuer le condamné sans le phagocyter pour autant.

La cascade du complément

La cascade du complément est la partie du système immunitaire inné qui amplifie (complémente) la capacité des anticorps et des phagocytes à éliminer tout ce qui a été condamné à mort dans une cellule. Si ce complément reste le même tout au long de la vie d’un individu, il peut néanmoins être recruté (convoqué) par les anticorps du système immunitaire adaptatif. Il s’agit d’un ensemble de 30 protéines qui migrent sous l’action d’un champ électrique avec la fraction des globulines bêta et dont les protéines principales sont identifiées par la lettre ‘C’ (pour complément) avec un numéro allant de 1 à 9. Ces protéines sont synthétisées au niveau du foie sous une forme inactive et peuvent soit circuler dans le sang, soit être associées à des membranes. Ce sont en fait des protéines ciseaux (protéases) qui peuvent couper d’autres protéines afin de générer des cytokines d’une part ainsi qu’une cascade de nouveaux clivages d’autre part. Il s’agit en fait d’une réaction en chaîne, telle qu’on l’observe lors d’une explosion chimique mettant en jeu des espèces radicalaires ou lors d’une explosion nucléaire mettant en jeu des neutrons. Dans le cas présent, les radicaux ou les neutrons sont remplacés par des cytokines et des protéases. Il existe deux voies principales d’activation du complément : la voie classique et la voie alterne, la protéine C3 jouant un rôle pivot dans les deux cas. La voie classique est activée dès que deux fragments FC de deux complexe antigène-anticorps IgM (et dans une moindre mesure IgG) se retrouvent à proximité l’un de l’autre à la surface d’un condamné à mort. Ce rapprochement des régions Fc attire la partie C1q du mastodonte C1, ce qui active la partie C1r de ce dernier avec pour effet de cliver la troisième partie C1s dudit mastodonte. Après cette première étape d’activation libérant le fragments C1s, ce dernier n’a qu’une idée en tête : venir cliver la protéine C4 en deux morceaux : C4a qui part dans le sang et C4b qui vient se fixer sur la membrane du condamné à mort. Une fois ancré sur la membrane le fragment C4b recrute l’agent C2 pour le cliver à son tour (si cela n’a pas déjà déjà été fait par le redoutable ciseau C1s).  Tandis que le fragment C2b part dans le sang, le duplex restant C4bC2a devient la C3-convertase dont l’obsession est de scinder l’agent C3 en C3a (qui part dans le sang) et C3b pour former la triplette C4bC2aC3b appelée C5-convertase. Chacun de ces clivages libère donc dans le sang des petits fragments (C4a, C2b et C3a) qui vont amplifier la réponse inflammatoire en stimulant la migration des leucocytes vers le site de l’infection. Voilà pourquoi on parle de cascade

Commando, phagocytose puis inflammation

Mais l’histoire ne s’arrête pas là, car maintenant une équipe de saboteurs va se réunir à la surface du condamné à mort. Le but du commando est d’ouvrir un ou plusieurs canaux dans la membrane lipidique du condamné pour lui crever le bide. Ainsi, aussitôt fixé de manière covalente sur la membrane, la triplette C5-convertase va s’empresser de cliver l’agent C5 en C5a qui part dans le sang et C5b qui attire à lui le saboteur C6 formant le duplex C5b-C6 qui attire irrésistiblement le saboteur C7. La triplette C5b-C6-C7 ainsi formée, un site lipophile se trouve exposé qui est immédiatement enfoui dans la membrane du condamné. Ceci attire le site lipophile d’un saboteur C8 toujours à l’affût pour former la quadrette C5b-C6-C7-C8.  Aussitôt formée, 10 à 16 exemplaires du saboteur C9 viennent créer un canal MAC (acronyme pour complexe d’attaque membranaire) doté d’une face externe lipophile traversant la membrane de part en part et d’une face interne hydrophile. L’afflux d’eau par osmose fait alors éclater le condamné comme un ballon de baudruche. Bien évidemment après ce massacre il y aura plein de débris et il conviendra de stimuler la phagocytose pour nettoyer les cadavres des intrus aussi bien que des victimes. Car tout ce qui porte l’étiquette ‘Ig’ à sa surface membranaire est condamné sans appel à mourir par noyade dans un véritable brasier inflammatoire tout autour du lieu de mise à mort. Notons à ce propos que les fragments C3a et C5a sont des molécules appelées « anaphylatoxines » qui ont pour rôle de libérer l’histamine, médiateur de la réponse allergique, ce qui vous donne une idée de la rapidité avec laquelle l’incendie peut se propager.

La voie alterne d’activation du complément ne passe pas par le couple antigène-anticorps mais est initiée par les lipopolysaccharides présents à la surface des bactéries et de manière générale par toute surface pauvre en acides sialiques (certains virus, levures, parasites ou cellules tumorales). Il peut aussi y avoir activation de cette voie alterne par des substances chimiques comme le gluten, les fibres d’amiante et certains produits iodés. Ici c’est la coupure spontanée de l’agent C3 en C3a et C3b qui est à l’origine de la cascade. Si cette coupure se produit dans l’eau, tout va bien car C3b se trouve inactivé. Mais si jamais la coupure se produit au voisinage des entités précitées, le C3b va aussitôt former une C3-convertase alterne C3bBb après clivage d’un facteur B en deux fragments Ba et Bb. Ce duplex va alors cliver un autre agent C3 pour former la tête de pont C3bBbC3b qui va agir comme une C5-convertase alterne qui clivera l’agent C5 aboutissant comme vu plus haut à la lyse de toute cellule ayant eu le malheur d’avoir côtoyé à un moment donné des individus biologiques ou des substances chimiques bien peu fréquentables. 

Donc lorsque qu’un PAMPS viral est détecté, le tribunal AIM2 décrète la séparation entre l’inhibiteur IκB collé à la belle endormie NF-κB. Aussitôt séparée de son geôlier, cette dernière se précipite vers le noyau afin de transcrire les gènes associés à la réponse immunitaire par lymphocytes B, l’apoptose, la carcinogenèse ou les processus inflammatoires. On initie ainsi une cascade très dangereuse qui peut soit aboutir à sortir vainqueur de l’infection virale, soit au contraire provoquer un véritable choc septique qui fera passer le malade de vie à trépas juste après avoir sa victoire contre le virus SARS-CoV-2, car son corps n’a pas simplement pas pu éteindre l’incendie allumé pour se défendre. Mourir en étant guéri du virus est ainsi un des aspects les plus déroutants de cette maladie COVID-19.

Par Marc HENRY


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